近日，总部位于美国波士顿的Rhythm公司宣布，美国FDA扩展了其在研新药setmelanotide的突破性疗法认定。扩展后的认定用于治疗与瘦素-黑素皮质素信号通路中（leptin-melanocortin pathway）的黑素皮质素-4受体（melanocortin-4 receptor, MC4R）上游遗传缺陷引起的肥胖症，包括前阿黑皮素（POMC）和瘦素受体（LepR）缺陷肥胖症。此前，FDA已为setmelanotide颁发了POMC缺陷肥胖症的突破性疗法认定。

黑素皮质素-4（melanocortin-4，MC4）参与人体内一个关键的调节体重的信号通路，可以增加能量消耗以及减少食欲，从而控制体重。这一信号通路的失调可能导致早发严重肥胖。目前已经确认该信号通路中的遗传缺陷包括前阿黑皮素（POMC）和瘦素受体（LepR）缺陷，这两者都位于MC4R上游。这两种MC4通路缺陷会导致罕见的遗传性肥胖症。患者从婴幼儿时期即有暴饮暴食现象，导致严重肥胖，往往会遭遇窒息、胃破裂等与此相关的严重危及生命的状况。据估计在全球有约500名POMC缺陷肥胖症和2000名LepR缺陷肥胖症患者。

▲遗传性肥胖的信号通路（图片来源：《自然》）

Rhythm公司的setmelanotide是一个强效MC4受体激动剂，它可以重新激活因上游信号缺陷而造成的MC4通路失活，从而重新控制体重。2016年进行的2期临床试验有两名POMC缺陷患者参与，其中一名患者治疗42周后，体重从155公斤降到了104公斤，另一名患者治疗12周后体重从153公斤降到了132.5公斤。在另一项试验中，一名LepR缺陷患者治疗22周后体重从130.5公斤下降到了105公斤。这些患者的食欲得到了有效控制，药物也没有引起明显的副作用。基于这些试验的有效性和安全性，FDA为setmelanotide颁发了突破性疗法认定，先后针对POMC缺陷和LepR缺陷肥胖症。

Rhythm公司首席执行官Keith Gottesdiener博士表示：“我们针对MC4上游信号缺陷所引起的肥胖症开发了setmelanotide，它可以恢复MC4受体的功能。我们很高兴能够获得扩展的突破性疗法认定，我们期待与FDA紧密合作，为危及生命的严重肥胖症患者带来新药。”

▲Rhythm公司首席执行官Keith Gottesdiener博士（图片来源：goldlabfoundation.org）

目前，针对POMC缺陷引起的肥胖症的3期临床试验正在进行中。Rhythm公司还计划验证这款药物在其它可能与MC4信号通路有关的遗传性肥胖症中的效果，包括Prader-Willi综合征、Bardet-Biedl综合征、Alstrom综合征以及POMC表观遗传缺陷引起的肥胖症等。

我们祝愿这些试验能够取得积极的效果，早日使患者获益。

参考资料：

[1] Rhythm Receives Expanded FDA Breakthrough Therapy Designation For Setmelanotide For Rare Genetic Disorders Of Obesity

[2] Rhythm Pharmaceuticals官方网站