多肽前沿 - 新一轮多肽资讯速来围观！
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多肽的研究与应用已接近一个世纪，人们对多肽的认识也是随着生物技术的发展而不断加深的。在后来的研究中，科学家们发现多肽几乎涉及到人体所有的组织和细胞，从生长、发育、生殖、代谢甚至到人的情绪控制，都有多肽的参与，并称之为传递生命信息的化学使者。如今，多肽已成为当前科学界热门的研究课题和极具发展前景的功能因子，未来可期。
那么本月会有哪些重要的多肽前沿资讯呢？下面就跟随小编一起来了解详情吧！
礼来双重激动剂Tirzepatide国内将开启新临床，针对肥胖人群[1]
9月15日，CDE官网最新公示显示，礼来（Eli Lilly and Company）的Tirzepatide（替尔泊肽）注射液获得临床试验默示许可，用于成人超重和肥胖者的药物干预治疗，降低其主要心血管事件的风险，减少2型糖尿病发生风险和改善肾脏结局。
替尔泊肽（Tirzepatide）是礼来最新的王牌产品，在今年5月，Tirzepatide作为“first-in-class”药物获得美国FDA批准上市，是近十年来推出的首个新一代糖尿病药物。9月7日，替尔泊肽注射液上市申请获得CDE承办受理，适应症为2型糖尿病。自临床以来， Tirzepatide就被称史上最强减肥/降糖药物。
来源：CDE官网
替尔泊肽（Tirzepatide）是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂，曾在三期临床头对头试验中击败司美格鲁肽，降糖效果不必多说。而它下一个最让人期待获批的适应症就是减重。
今年4月，礼来曾公布Tirzepatide治疗肥胖症或超重群体的全球III期临床试验SURMOUNT-1积极结果。
结果显示，Tirzepatide（5mg、10mg、15mg）治疗组患者第72周时减重效果均显着优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15mg）Tirzepatide治疗的亚组平均体重降低22.5%（约24公斤），其中63%的受试者体重降低至少20%。Tirzepatide是在3期临床试验中首个将体重平均降低超过20%的在研药物。
此前替尔泊肽在国内共开展了7项临床试验，适应症涉及2型糖尿病、超重/肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖和合并肥胖的射血分数保留性心力衰竭等，此次针对肥胖人群继续开展新临床，看得出礼来十分重视中国市场，替尔泊肽上市之后势必会成为降糖减重领域的明星药。另外，利拉鲁肽、司美格鲁肽等减肥新药也在获批路上了，可以预见国内减肥药物市场未来将会迎来一波爆发。
FDA批准首个肝肾综合征疗法——特利加压素[2]
9月14日，Mallinckrodt宣布FDA批准Terlivaz（terlipressin，特利加压素）注射液用于治疗成人肝肾综合征（HRS）。这是全球首个获FDA批准用于改善成人肝肾综合征 (HRS) 患者肾功能的疗法。
HRS是一种急性且危及生命的疾病，常见于晚期肝病患者。HRS可分为快速进展型和慢性进展型，前者会导致急性肾功能衰竭，患者通常需要住院治疗，而后者会在数周至数月内进展。据估计，美国每年有3万-4万例成人HRS患者。如果不治疗，HRS会导致患者的肾功能迅速下降，中位生存时间约为2周，3个月内死亡率超过80%。肝移植是目前HRS患者的唯一治愈办法，然而肝移植可遇不可求且患者往往来不及进行肝移植。
内源性加压素由人垂体后叶分泌，特利加压素为其合成类似物，具有收缩血管和抗出血的药理作用，可降低肝脏血流量和门静脉压（与晚期肝硬化相关的血流动力学异常的主要原因）。1980年12月，特利加压素首次获批，用于治疗出血性食管静脉曲张，至今已有30多年历史。特利加压素被美国肝病学会（AASLD）指南和美国胃肠病学会（ACG）指南推荐为一线用药。
FDA此次批准是基于注册性III期CONFIRM研究的积极结果。该研究是有史以来规模最大的前瞻性研究（n=300），旨在评估特利加压素治疗1型HRS（HRS-1）患者的安全性和有效性。主要终点为①实现HRS逆转的患者比例，逆转判断标准为患者必须在第14天或出院前连续2次（至少相隔2h）血清肌酐 (SCr) 值≤1.5 mg/dL；②能够被纳入主要疗效终点分析的患者比例，纳入标准为患者必须在实现HRS逆转后至少10天存活且未进行肾脏替代治疗（例如透析）。结果已于2021年3月发表在新英格兰医学杂志上。
结果显示，Terlivaz组实现HRS逆转的比例显著高于安慰剂组（32% vs 17%, p=0.006）。此外，研究中最常报告（发生率>3%）的严重不良事件（SAE）是腹痛（15%）、恶心（14%）、腹泻（11%）、肝性脑病（11%）和呼吸困难（10%），且Terlivaz组SAE发生率显著高于安慰剂组。
Terlivaz给美国医生带来了FDA批准的第一个治疗肾功能迅速下降的HRS患者的选择，这可能有助于患者改善肾功能并减少对肾脏替代治疗（如透析）的相关需求。
欧盟批准活动性狼疮肾炎新药LUPKYNIS （voclosporin，伏环孢素）[3]
Aurinia Pharmaceuticals公司于2022年9月19日宣布其环肽药物LUPKYNIS （voclosporin，伏环孢素)获欧盟委员会（EC）批准上市，用于治疗患有活动性狼疮肾炎 (LN) 的成人患者。
LUPKYNIS是一种新型结构修饰的钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），具有双重作用机制，通过抑制T细胞活化和细胞因子产生并促进肾脏中足细胞的稳定性作为免疫抑制剂。
批准是基于关键的3期AURORA 1研究和最近的AURORA 2延续研究的结果，该研究表明voclosporin与吗替麦考酚酯 (MMF) 和低剂量皮质类固醇联合使用可产生统计学上优越的完全肾与单独使用MMF和低剂量皮质类固醇相比，52周时的反应率。voclosporin和MMF以及低剂量皮质类固醇的安全性通常与单独使用MMF和低剂量皮质类固醇相当。
值得关注的是，LUPKYNIS （voclosporin，伏环孢素）是第一个获得美国FDA批准和欧盟批准的口服药物，用于治疗患有活动性狼疮肾炎 (LN) 的成人患者。
预计英国药品和保健品监管机构将在未来几周内就LUPKYNIS在英国的上市许可做出决定。此外，LUPKYNIS的营销授权申请（MAA）已提交给瑞士治疗产品局（Swissmedic），目前正在审查中。
Aging！科学家发现这种线粒体多肽不但能延长寿命，还能预防和治疗阿兹海默症等多种年龄相关疾病[4]
近日，美国南加州大学的Pinchas Cohen等人在 Aging 杂志上发表题为：The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan 的研究论文。
该研究首次证明了来自线粒体的多肽——Humanin，能够延长寿命，降低阿尔茨海默氏症等年龄相关疾病的患病风险，对调节动物和人类的身体健康和寿命至关重要。
长期的研究表明，线粒体不仅仅细胞的能量工厂，还与细胞的许多生命活动息息相关，譬如细胞凋亡等。humanin是线粒体内新发现的一种多肽，在所有动物中都能找到它的存在。这意味着humanin是一种在进化过程中高度保守的蛋白，并可能发挥着重要作用。
在此项研究中，研究人员在包括线虫和老鼠在内的几种动物，以及老年痴呆症患者和百岁老人的孩子在内的人类身上对humanin展开了研究。结果表明，humanin水平与健康和寿命密切相关并将有助于预防许多与年龄有关的疾病。
此项研究由Pinchas Cohen教授领导完成，Cohen的实验室是独立发现humanin并继续解开线粒体基因组秘密的三个研究小组之一。Cohen的团队还发现了其他有前景的线粒体多肽——如MOTS-c，它在线粒体和细胞核之间的通讯中起作用。
Pinchas Cohen教授表示，“这项新研究强调了humanin作为寿命和健康的潜在强力调节器的重要性，我们可以利用它来治疗各种与年龄有关的疾病，这项研究以及其他许多研究表明，humanin将对许多疾病都有潜在的治疗作用，这些研究进一步强化了线粒体的重要性，使其超越了传统意义上的‘细胞能量工厂’的角色。”
揭示激酶NAGK对胞壁酰二肽的磷酸化修饰是NOD2激活所必需的[5]
如果细菌进入宿主体内，先天免疫系统往往只需要几分钟就能识别出它们是外来的，并启动免疫防御。识别细菌细胞壁成分的免疫系统受体在这个过程中起着核心作用。一种重要的免疫刺激性细胞壁成分是胞壁酰二肽（muramyl dipeptide, MDP），它被受体NOD2识别。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所和慕尼黑大学的研究人员发现了这一重要过程中一个以前未知的关键中间步骤。相关研究结果于2022年8月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation”。
受体NOD2主要由免疫细胞和肠道粘膜细胞产生。当被分子MDP激活时，它引发了炎症反应，阻止细菌进入肠壁。为了研究哪些基因参与这一信号通路，这些作者在体外培养的人类细胞中进行了广泛的基因筛选。令他们惊讶的是，他们发现一个编码酶NAGK的基因发挥了关键作用。NAGK是一种激酶，即一种可以将磷酸基团转移到其他分子的酶。
论文通讯作者、慕尼黑大学免疫学者Veit Hornung说，“为了让NOD2识别它的靶分子MDP，它必须首先被NAGK转化为它的磷酸化形式，我们能够通过随后的分子生物学和生物化学实验来证实这一点。这完全出乎意料。”
单倍体基因筛选揭示了NOD2的调控因子，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05125-x
NAGK的这一作用以前是未知的，并且与文献中已经描述的该酶在糖代谢中的功能无关。然而，这些作者确信，这与该酶在细菌中的原始功能十分吻合，它在细菌细胞壁的循环利用中发挥着重要作用。在整个进化过程中，NAGK一直保存在缺乏细胞壁的有机体中，因此指出了它在其他功能中的作用。
这项新发现也可能与炎症性肠病（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）的致病机制有关，因为NOD2基因的突变特别经常与克罗恩病（Crohn's disease）有关。论文第一作者、慕尼黑大学的Che Stafford说，“这项新的研究导致了一个令人兴奋的问题：NAGK的缺失或失活是否会导致炎症性肠病？”
发展与多元化催生着多肽产业领域更新迭代，持续学习则是我们作为专业人士应有的职业素养。以上为本月的行业动态与资讯分享。一点新知，分享各位，也希望这些内容能帮助到大家。期待我们下期相见！
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参考资料：
[1]药春秋.礼来双重激动剂Tirzepatide国内将开启新临床，针对肥胖人群.
[2]Mallinckrodt Receives U.S. FDA Approval for Terlivaz® (terlipressin) for injection for the Treatment of Hepatorenal Syndrome (HRS).
[3]Aurinia Announces European Commission Approval of LUPKYNIS® (Voclosporin) for the Treatment of Lupus Nephritis.
[4]Kelvin Yen,Hemal H Mehta,Su-Jeong Kim,et al.The mitochondrial derived peptide humanin is a regulator of lifespan and healthspan.Aging (Albany NY).2020 Jun 23;12(12):11185-11199.
[5]Che A Stafford,Alicia-Marie Gassauer,Carina C de Oliveira Mann,et al.Phosphorylation of muramyl peptides by NAGK is required for NOD2 activation.Nature.2022 Sep;609(7927):590-596.
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